复旦团队《自然》发文 揭示“轻断食”激活细胞清道夫机制

领导决策网报道  近日，复旦大学雷群英团队在国际顶尖期刊《自然》发表研究成果，首次揭示了细胞在饥饿状态下如何通过“代谢信使”乙酰辅酶A直接调控线粒体自噬，从分子层面解释了“轻断食”促进健康的原理，并为克服肿瘤耐药性提供了新思路。

研究团队发现，细胞在营养匮乏时，乙酰辅酶A会绕过经典的AMPK和mTOR营养感知通路，直接与线粒体表面的“哨兵”蛋白NLRX1结合，启动线粒体自噬。这一过程如同激活细胞内的“清道夫”，及时清理功能失调的线粒体，减少氧化应激，维持细胞健康。

为验证这一机制，团队通过全基因组CRISPR筛选技术，从两万多个基因中锁定关键蛋白NLRX1，并通过“分子钓鱼”实验证实乙酰辅酶A与NLRX1的直接结合。研究显示，营养充足时，乙酰辅酶A像“分子刹车”抑制NLRX1活性；饥饿时，乙酰辅酶A水平下降，“刹车”解除，NLRX1激活并招募自噬蛋白LC3，启动线粒体清理。

这一发现不仅解释了适度饥饿如何触发机体积极反应，还为肿瘤治疗提供了新靶点。团队在胰腺癌研究中发现，KRAS抑制剂会降低乙酰辅酶A水平，意外激活NLRX1介导的线粒体自噬，帮助肿瘤细胞抵抗药物。通过抑制NLRX1或联合使用线粒体自噬抑制剂，可显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。

该研究历经近十年，融合多学科技术，突破了传统代谢研究的框架，为代谢性疾病、癌症及抗衰老领域开辟了新的研究方向。